Nicholls memulai kerjayanya dengan Senseless Things, dengan mengeluarkan empat album studio antara 1989 dan 1995. Beliau kemudian terlibat dengan Vent 414 sehingga 1997. Pada Ogos 2004 beliau menyertai kumpulan rock alternatif, Muse di Festival V, untuk menggantikan sementara pemain bes Chris Wolstenholme yang patah pergelangannya semasa bermain bola sepak. Beliau kini menyumbangkan vokal latar, keyboard dan synthesizer semasa band ini mengadakan persembahan secara langsung. Penampilan sulungnya dengan Muse datang semasa Radio 1's Big Weekend di Dundee, Scotland. Beliau ialah pengarah jelajah serta pemain bes untuk Lily Allen untuk jelajah dunia 2009. Beliau juga tampil di jelajah bersama Muse semasa jelajah mereka pada tahun 2010.